CRISPR基因編技術的出現和應用，為遺傳疾病的治療帶來了前所未有的希望，近幾年，我們也看到了CRISPR基因編輯在罕見遺傳病、癌癥、心血管疾病中的臨床進展，讓許多面臨罕見疾病和毀滅性疾病的家庭燃起希望 CRISPR基因編技術的出現和應用，為遺傳疾病的治療帶來了前所未有的希望，近幾年，我們也看到了CRISPR基因編輯在罕見遺傳病、癌癥、心血管疾病中的臨床進展，讓許多面臨罕見疾病和毀滅性疾病的家庭燃起希望。 2022年10月，一位名叫 Terry Horgan 的27歲杜氏肌營養不良癥（DMD）患者在接受腺相關病毒9型（A9）載體遞送的CRISPR基因編輯治療后不幸去世。它的去世引發了人們對CRISPR基因編輯療法前景的擔憂和質疑。 研究團隊對 Terry Horgan 的死亡原因進行了深入分析，尸檢結果顯示，他的肺部出現損傷，這可能是由于對高劑量的腺相關病毒載體（A）載體的強烈免疫反應引起的。 該患者接受了定制的CRISPR-dCas9-VP64基因編輯療法，旨在上調抗肌萎縮蛋白的表達，從而治療杜氏肌營養不良（DMD）。在接受治療后出現輕度心功能障礙和心包積液的跡象后，患者在給藥6天后急性失代償性心衰并持續心臟驟停，2天后死亡。 尸檢顯示嚴重急性呼吸窘迫綜合征伴彌漫性肺泡損傷，轉基因在肝臟中的表達極少。沒有證據表明他存在A9抗體，也沒有效應T細胞反應。這些發現表明，在接受高劑量A基因治療的較大年齡DMD病例中電腦配置清單及價格，先天性免疫信號與毛細血管泄漏也是一種毒性形式。 該患者此前接受的治療劑量是1×10E14vg/kg，這與其他臨床試驗中的測試劑量相似i問財選股電腦版，但導致該患者更高的病毒載體基因組負荷，研究團隊認為這歸因于患者的瘦肌肉質量較低。該研究還發現，該患者比那些在微型抗肌萎縮蛋白基因治療臨床試驗中接受相似或更高A劑量的DMD患者發生了更嚴重的先天免疫反應。 基于這些發現，研究團隊認為，在進行基因治療時，需要更多關于可能使人們容易產生嚴重先天免疫反應特征的數據，對于定制設計的A基因療法，劑量確定仍將是一個挑戰。 杜氏肌營養不良（DMD），是一種X染色體隱性遺傳疾病，因此主要在男孩中發病。據統計，全球大約每3500名新生男嬰中就有1人罹患此病?；颊咄ǔＴ?-5歲時開始發病，最早表現出進行性腿部肌無力，導致不便行走。通常在12歲時失去行走能力，在青春期開始出現心臟和呼吸無力，并導致嚴重并發癥，通常在20歲-30歲因呼吸和心臟衰竭而死亡。 作為一種單基因疾病，杜氏肌營養不良癥（DMD）是由X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白的Dystrophin基因突變所致，突變的Dystrophin基因無法產生足夠或功能健全的抗肌萎縮蛋白，患者的肌肉組織逐漸被脂肪和纖維化組織取代。 2019年，Richard聯合麻省大學、耶魯大學的科學家，為弟弟Terry開發量身定制的CRISPR基因編輯療法。 2022年8月，FDA批準了這項名為CRD-TMH-001的CRISPR基因編輯療法的臨床試驗申請，用于治療Terry的杜氏肌營養不良（DMD），這既是首款個性化CRISPR基因編輯療法，也是首款獲批臨床的治療DMD的CRISPR基因編輯療法。 Dystrophin基因非常巨大，有多達79個外顯子，不同的外顯子上的突變都可能會導致DMD。由于基因太大，直接將正確編碼的Dystrophin基因遞送到細胞內的方式行不通。對于Terry來說，他是Dystrophin基因的1號外顯子缺失突變，CRD-TMH-001療法則是希望通過CRISPR技術促進Dystrophin基因編碼的抗肌萎縮蛋白的同源蛋白異構體（isoform）的表達，來穩定或逆轉DMD的進展。 Terry曾表示，自己從小就喜歡電腦，在自己還能走路的時候i問財選股電腦版，就嘗試自己動手組裝電腦。之后他在康奈爾大學學習信息科學，并留在了康奈爾大學信息科學系工作。 隨著病情的進展，他不得不依賴電動輪椅行動，他表示自己對疾病的恐懼也開始增加。但一直以來，他并沒有參加任何治療的臨床試驗，直到這次為他定制的基因編輯療法。 然而，2022年10月14日，Cure Rare Disease宣布Terry不幸去世。公告中寫道：Cure Rare Disease創始人兼首席執行官Richard Horgan的弟弟Terry Horgan不幸去世，他參與了一種新型CRISPR基因編輯療法CRD-TMH-001的臨床試驗，目前還不清楚去世的原因。失去了Terry令人心碎，而他也將作為英雄被銘記，他是一位醫學先驅，他的勇氣和堅定的決心為人們更多地關注、資助和開發罕見病新療法鋪平了道路。 Cure Rare Disease已經向FDA上報了這一情況，并聯合多個團隊研究這項臨床試驗的細節和結果，以找到導致Terry去世的真正原因，以及是否與CRISPR或治療本身有關。 實際上，臨床試驗中的死亡事件并不罕見，因為臨床試驗本身是實驗探索性的，而且許多參與臨床試驗的人已經身患重病。 在1999年，此時還是基因治療研究早期，一名18歲的少年Jesse Gelsinger，在接受了鳥氨酸氨甲?；D移酶缺乏癥（OTC）的腺病毒基因治療后不幸去世，成為世界上第一個因基因治療而死的人。后續研究顯示，腺病毒載體導致他出現了嚴重免疫反應和多器官衰竭。他的悲劇導致FDA開始嚴格審核基因治療臨床試驗，當時基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒落，整個基因治療領域也因此開始了長達20年的沉寂i問財選股電腦版。 在這一悲劇發生后，Jim Wilson教授開始致力于尋找更安全的基因治療載體，發現和推廣了腺相關病毒（A）載體。此次Terry接受的臨床試驗也是使用了腺相關病毒（A）載體。 2017年和2019年，FDA先后批準了兩款A基因療法上市，讓沉寂了20年的基因治療領域開始復蘇，如今全世界已有數百項A基因治療臨床試驗正在進行中。 隨著A基因療法臨床試驗的進行，相關患者死亡也開始出現，例如，2021年底，輝瑞公司的一項治療杜氏肌營養不良（DMD）的臨床試驗中，出現了患者死亡。這項臨床試驗，同樣使用的是腺相關病毒（A9）載體，不同的是，這項臨床試驗不是通過CRISPR基因編輯的測序，而是使用A載體遞送一個編碼微型抗肌萎縮蛋白的Mini-Dystrophin基因。 CRISPR基因編輯技術誕生至今僅10年時間，基因治療也才20多年，CRISPR基因編輯和基因治療在臨床試驗期間的任何死亡，都是對這些領域思考的契機。 當一個勇敢的人去世后i問財選股電腦版，我們除了為他悲傷，還要盡可能地從中學習，找到問題所在，并快速解決問題，以開辟前進的道路。 本文為澎湃號作者或機構在澎湃新聞上傳并發布，僅代表該作者或機構觀點，不代表澎湃新聞的觀點或立場，澎湃新聞僅提供信息發布平臺。申請澎湃號請用電腦訪問。 免責聲明：本站所有信息均搜集自互聯網，并不代表本站觀點，本站不對其真實合法性負責。如有信息侵犯了您的權益，請告知，本站將立刻處理。聯系QQ：1640731186
來源｜潮州日報、潮湃新聞客戶端、潮州新聞網
編輯｜宋亦白
審核｜魯知意
